Строительство первого здания кафедрального собора стартовало в XIII—XIV веках в городе Альтштадте при епископе Зигфриде. Когда священнослужитель скончался, на его место пришел Йоханнес Кларе. Новому епископу собор показался маленьким, и с одобрения магистра Тевтонского ордена примерно в 1333 году было начато строительство нового здания на острове Кнайпхоф (ныне остров Канта). Изначально планировалось построить церковь-крепость, но гроссмейстер запретил возводить укрепления так близко к орденскому замку (сейчас это Кёнигсбергский замок), и сооружение продолжили возводить как исключительно культовое.
С XVI века после принятия Пруссией лютеранства собор стал приходской церковью Кнайпхофа, а затем и университетским храмом Альбертины (Кёнигсбергского университета). Позже здесь появилась усыпальница профессоров учебного заведения, а потом и могила самого Канта.
Во времена Второй мировой войны, в августе 1944 года, собор был разрушен в ходе бомбардировок, и руины стояли нетронутыми на протяжении следующих 50 лет. В советское время здание не снесли лишь потому, что у стен собора был похоронен Кант. Работы по восстановлению начались в 1992 году, и к 750-летию города Кафедральный собор обрел новый облик в качестве музейно-культурного центра.